Identificación de los peligros

Existe un problema?
¿Hay algo en el ambiente que provoca o puede producir efectos adversos
sobre la salud?
Se realiza mediante la recopilación y análisis de la información disponible
sobre los efectos del X: - efecto tóxico, 
- propiedades físico-químicas
- Comportamiento en el Medio Ambiente
Se trata de precisar si el X es: agente carcinógeno  genotóxico, no
carcinógeno, teratógeno,…

4.-Evaluación de riesgo

La evaluación de riesgo toxicológico (ER) es un proceso cuyo objetivo  final es estimar la probabilidad de que un X produzca efectos tóxicos en el organismo.
La ER es una herramienta de predicción cuantitativa de los efectos adversos  sobre la salud humana causados por compuestos químicos presentes en el medio ambiente.  Es un proceso largo y difícil estructurado en etapas para alcanzar conclusiones válidas: a medida que se incrementan los datos conseguidos, va disminuyendo la incertidumbre
Esta metodología se desarrolló  en EEUU (décadas 70-80): necesidad de  una metodología estandarizada (dado que las nuevas técnicas analíticas alcanzaban límites de resolución más bajos): Risk Assesment in the Federal Government: Managing the Process (1983).

LA METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA DE
RIESGOS
Estructurada en cuatro etapas:
1. Identificación de los Peligros o Identificación del Riesgo:
Determinación de los efectos adversos
2. Evaluación de la Exposición: Determinación de las
concentraciones/dosis a las cuales la población está expuesta
3. Valoración de la Toxicidad o Relación Dosis-Respuesta:
Determinación de la relación entre la dosis o nivel de exposición y la
severidad de los efectos
4. Caracterización del Riesgo: Integración de los datos anteriores
En la práctica no se realizan  de forma secuencial:
- Las tres primeras se llevan a cabo simultáneamente mediante
experimentación (animales, in vitro, epidemiológicos, clínicos…)
Caractericación: interpretación global de los resultados obtenidos

Efectos no cancerígenos

Efectos cancerígenos

Los índices de toxicidad para cancerígenos que se encuentran publicados son el peso de la evidencia y el factor de pendiente.

La mayoría de los estudios experimentales para determinar la capacidad de una substancia para inducir cáncer, se hace con animales de laboratorio a concentraciones del cancerígeno mucho más altas de las que se podrían presentar en las exposiciones a tóxicos ambientales. Esto se hace porque, a concentraciones bajas se necesitan lotes experimentales muy grandes en experimentos de larga duración. Se han hecho experimentos con decenas de miles de roedores con duración de varios años. Para obtener datos a más corto plazo y con un número más reducido de animales se tienen que hacer experimentos en los que la concentración del tóxico sea varias órdenes de magnitud mayores que las que el hombre pueden encontrar en el medio ambiente. En los estudios de carcinogénesis experimental se utilizan dosis similares a la máxima dosis tolerable, que es la dosis que el animal de laboratorio puede tolerar sin que presente síntomas de intoxicación que induzcan estados de enfermedad diferentes al cáncer.

Concepto de no-tolerancia. La carcinogénesis es un fenómeno para el cual no se considera apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un número reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en una célula que pueden conducir a una proliferación descontrolada y eventualmente a un estado clínico de enfermedad. Por lo tanto, no existe un nivel de exposición en el que un cancerígeno no presente una probabilidad, no importa que tan pequeña, de originar un cáncer. Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de riesgo.

Lo anterior, se aplica a los cánceres formados por el mecanismo de genotoxicidad. Los cánceres inducidos por mecanismos diferentes al anterior, como podría ser la elevación de la incidencia de cáncer debido a que el tóxico acelera la reproducción celular sin afectar la integridad del ADN, presentan un comportamiento similar al de los tóxicos no cancerígenos y el índice de toxicidad más adecuado en este caso es la dosis de referencia DdR.

Peso de la evidencia. Es una evaluación de la información existente para determinar si un compuesto se puede considerar como cancerígeno para humanos. La información se caracteriza en forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta información la substancia se asigna a uno de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue

Tabla 2.5.2.A. Clasificación de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia.
GRUPO	DESCRIPCION
A B  B1   B2 C D E	Cancerígeno para Humanos Probable cancerígeno para Humanos Hay información limitada con humanos Hay información suficiente en animales pero no con humanos Posible cancerígeno humano No clasificable como cancerígeno para humanos Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos La clasificación de peso de la evidencia que se presenta en esta tabla, se basa fundamentalmente en la demostración experimental de que la substancia produce tumores. En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar los cancerígenos en función de la información experimental disponible. En esta clasificación las substancias se agrupan en tres grandes categorías: 1.-Cancerígeno Comprobado/Probable, 2.-No se ha probado que sea cancerígeno y 3.- No es probable que sea cancerígeno. Se propone que se le de peso a los resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad in vitro y que no se dependa exclusivamente de los resultados de estudios de tumorogénesis. Después de asignar la substancia a cualquiera de los 3 grupos, se hace una descripción resumida de la base experimental para clasificar la substancia en esa categoría.

Clasificación de las acciones tóxicas y sus efectos

Las consecuencias tóxicas pueden manifestarse tanto en términos de  comportamiento como fisiológicos, comprendiendo desde dolores de cabeza y  náuseas hasta convulsiones y muerte. Según el contexto existen, obviamente,  muchos modos de clasificar una sustancia química tóxica.

Clasificación por consecuencia. Un modo simple, pero eficaz, y de uso común para
la clasificación de la acción tóxica de  una sustancia química consiste en la
determinación de sus consecuencias. Debido a la diversa relación entre dosis y
respuesta respecto a la evaluación de riesgos, los efectos tóxicos se subdividen
normalmente en dos categorías: efectos cancerígenos, con tumores como
consecuencia, y efectos no cancerígenos, que comprenden todas las demás
reacciones.

Otra forma de clasificación de los efectos tóxicos sería:
Por órgano de destino.
Por efectos inmediatos o diferidos.
Por efectos irreversibles o reversibles.
Por efectos locales o sistémicos.

Mecanismos de acción tóxica y manifestación de las consecuencias.

La acción tóxica sobre la serie granulocítica ocasiona una bajada de defensas, convirtiendo al intoxicado en un elemento fácilmente colonizable por infecciones, suceso éste que en ocasiones orienta hacia el diagnóstico de aplasia medular. La aplasia medular, aunque suele ser de aparición súbita, rara vez se presenta por intoxicación aguda, ya que generalmente es la resultante de contactos repetidos o prolongados con el elemento causante. Dentro de los tóxicos que la pueden causar caben destacar:

• Las radiaciones, como la radiactividad generada en las plantas nucleares de energía.

• Agentes alquilantes y antimetabolitos.

• Cloranfenicol, un antibiótico que ocasiona vacuolización citoplasmática de los proeritroblastos, es decir, de las células primitivas precursoras de los eritrocitos, dando lugar así a la supresión de laeritropoyesis. Existe también una disminución de los reticulocitos y un aumento del nivel de hierro plasmático. Puede cursar con pancitopenia y reducción en el número de hepatocitos. Las reacciones tóxicas no se relacionan con la dosis y, en quienes se recuperan, se ha encontrado un aumento de la incidencia de leucemia aguda. El intervalo entre la última dosis y la aparición de los primeros síntomas es un parámetro directamente proporcional a la gravedad de los casos: quienes presentaron síntomas después de dos meses de la última dosis, murieron. El cloranfenicol puede producir anemia apática por cualquiera de las vías de administración.

• Hidantoínas. Las más utilizadas son la fenitoína y la difenilhidantoína. Pueden producir granulocitopenia, anemias megaloblásticas, trombocitopenia, y ocasionalmente anemias aplásicas con un cuadro que se conoce como “seudolinfoma” por sus manifestaciones clínicas. Además de trastornos hematológicos, la fenitoína produce con frecuencia trastornos del sistema nervioso centralconsistentes en mareos, excitación, insomnio, ataxia, temblores, nistagmus, disartria, visión borrosa y cefalea, así como en ocasiones cuadros alucinatorios. Entre los efectos adversos sobre la mucosa gingival está hiperplasia, siendo quizás el fenómeno más conocido y que con mayor frecuencia es evidente. En la piel, pueden presentarse fenómenos alérgicos. El hígado también se ve afectado, por lo que se produce ictericia y un cuadro de hepatitis, fenómeno éste atribuible también a hipersensibilidad. Sobre el sistema pulmonar, el uso de esta droga puede ocasionar fibrosis diagnosticable por estudio radiológico. La mefenitoína posee un poder tóxico mayor que el de la difenilhidantoína, lo cual ha llevado a la supresión de su uso.

• Pirazolonas. En este grupo destacan la fenilbutazona, la oxifenbutazona, la aminopirina y la dipirona, como causantes de efectos tóxicos, de los cuales su mecanismo íntimo no está aún esclarecido, aunque se atribuye a un posible proceso inmunoalérgico. Algunos hechos refuerzan esta teoría: A) el uso repetido de aminopirina puede convertir al individuo en hipersensible; B) la transfusión de sangre de individuos hipersensibles ocasiona en los sanos granulocitopenia; C) el suero de individuos hipersensibles ocasiona in vitro aglutinación de leucocitos de individuos normales; D) si se incuba aminopirina con suero sanguíneo hipersensible y se inyecta intradérmicamente, no solo se obtiene la reacción dérmica positiva, sino también granulocitopenia. Es pues aceptable pensar que la aminopirina actúa como un hapteno.

• Triemetadiona. Las alteraciones hemáticas son muy graves y están caracterizadas por granulocitosis, púrpura trombocitopénica y anemia aplásica. Entre los síntomas que produce se encuentransomnolencia, visión con halo luminoso, visión borrosa (hemeralopia), náuseas y vómitos. En piel pueden presentarse erupciones morbiliformes, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada. Sobre hígado y riñón los efectos derivan en hepatitis y nefritis de origen tóxico, respectivamente.

• Fenotiazinas. En la actualidad, debido al uso inmoderado de psicosedantes y antieméticos, las posibles alteraciones hematológicas que este tipo de drogas puede ocasionar, y que aunque no son los fenómenos más frecuentes entre las reacciones indeseadas de las fenotiazinas, sí son las más graves, se observan fenómenos hematológicos como leucopenia, trombocitopenia,agranulocitosis y anemia aplásica, especialmente con la clorpromazina, promazina y flufenazina. En general, y para completar el cuadro de intoxicación con estas sustancias, está el estado depresivo del sistema nervioso central y su cuadro de pseudoparkinson, que es tal vez el más evidente. Además de la hipotensión arterial, alteraciones endocrinas y dermatológicas, así como ictericia, pueden aparecer después de la administración de estas sustancias.

• Sales de oro. Generalmente, la intoxicación es debida en la actualidad a procesos de contaminación industrial, más que a la intoxicación medicamentosa como se registraba en tiempos pasados. Las sales de oro pueden producir lesión de médula ósea con aparición de aplasia, granulocitopenia, trombocitopenia y púrpura; en el tracto digestivo puede registrarse desde sabor metálico, hasta náuseas, vómito y diarrea. Las manifestaciones en piel son generalmente exantemas y dermatitis de tipo exfoliativo. Sobre el riñón y el hígado ejerce su acción tóxica y produce nefritis y hepatitis con todo el cuadro clínico que conllevan estas patologías. Para su tratamiento puede utilizarse BAL intramuscular e hiposulfito de sodio a las dosis indicadas.

• Arsenicales. Estos compuestos son capaces de producir reacciones adversas que a veces llegan a ser mortales. Pueden ser inmediatas o tardías; las inmediatas generalmente se manifiestan por crisis nitrioides o reacción angioneurótica presentada minutos después de la administración, cuyos signos y síntomas pueden resumirse en enrojecimiento facial y de las conjuntivas, tos, náuseas, sensación de opresión precordial, hipotensión arterial y edema angioneurótico. Las manifestaciones tardías con cuadro de lesión de médula ósea, son manifestaciones de agranulocitosis, púrpura trobocitopénica, hemorragias en piel y mucosas y anemia aplásica, generalmente con consecuencias fatales. Dentro de estas manifestaciones tardías se incluyen también encefalopatía con vómito y a veces estado convulsivo, con colapso y muerte. En la piel puede observarse dermatitis de tipo urticariforme o dermatitis más severa como la exfoliativa. Puede presentarse atrofia delnervio óptico, especialmente descrita con el uso de triparsamida. Se lesionan también hígado y riñones, dando lugar a la aparición de hepatitis y nefritis. El tratamiento puede hacerse con BAL.

• Quinacrina. Este colorante derivado de la acridina, que fue utilizado como antipalúdico y hoy como tenífugo y antigiardiástico, tiene efectos hemáticos consistentes en agranulocitosis y anemia aplásica. La piel puede presentar coloración amarilla, dermatitis eczematosa, exfoliativa o liquenoide. Actúa sobre el sistema nervioso central con producción de psicosis, convulsiones o trastornos visuales del tipo de escotomas.

• Benceno. Sólo se precisan de 2 a 10 ml para que se produzca desde intoxicación aguda hasta casos fatales. Su vía de ingreso al organismo puede ser oral, cutánea o pulmonar; en este último caso por inhalación de concentraciones mayores de 25 ppm. En el 40% de las intoxicaciones se encuentran eritrocitos con tamaño mayor de 90 micrones cúbicos, con aumento de la hemoglobinapor encima de las concentraciones normales, lo cual explica el hallazgo de anemias macrocíticas e hipercrómicas. Los eritrocitos pueden tener formas anormales, con manifestaciones de poiquilocitos. Los leucocitos neutrófilos pueden llegar a desaparecer en el estadio de la intoxicación. Las plaquetas disminuyen dando lugar a la aparición petequias y hemorragias que pueden encontrarse en vísceras como cerebro, hígado y riñones, además de las manifestaciones en la piel y las mucosas. En resumen, se pueden presentar con frecuencia hipoplasia medular, pero ocasionalmente, puede haber un cuadro hemático con aumento de elementos blancos. Se hace énfasis en el uso cotidiano de xilol y de benzol por profesionales médicos y paramédicos. Debe tenerse en cuenta que pacientes intoxicados con estas sustancias no deben recibir epinefrina, efedrina o similares, pues puede ocasionarse la muerte por fibrilación ventricular.

• Antimetabolitos. Con respecto a las manifestaciones hemáticas está la producción de leucopenia, granulocitopenia, linfopenia, aparición de megaloblastos en médula ósea (en caso de antifólicos), trombocitopenia, hemorragias de piel y mucosas, fenómenos que pueden ser mortales y que limitan la aplicación farmacológica de estas sustancias. Otros efectos son manifestaciones digestivas, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, etc.; en tracto digestivo pueden producirse ulceraciones y perforación. Cabe también la posibilidad de lesiones hepáticas. En piel, además de las hemorragias, puede ocasionar la caída del cabello, produciéndose alopecia. En período de embarazo, son capaces de producir la muerte fetal y el aborto, o bien la aparición de malformaciones congénitas como hidrocefalia, labio leporino, etc.

• Derivados clorados. Existen algunos informes de anemia aplásica por el uso de hidrocarburos dorados, pero el cuadro primordial y frecuente de la intoxicación es su acción sobre el sistema nervioso central, el hígado y su depósito en grasas, en donde permanecen inalterables. Se resalta el uso universal de insecticidas de este tipo, con respecto al número real de lesiones medulares ocasionadas por ellos.

• Helecho marranero. La intoxicación por Pteridium aquilinum, Pteridium caudatum y otras especies de helechos puede causar en los rumiantes la reducción de la actividad de la médula ósea, poracción de un agente específico no identificado. La serie mieloide se encuentra comprometida con manifestaciones de trombocitopenia y granulocitopenia en la fase inicial y depresión de la serie roja sólo en las fases finales. Se ha sugerido que las hemorragias gastrointestinales son el resultado de la trombocitopenia y que en esos puntos hemorrágicos la ulceración es fácil. Los síntomas clínicos aparecen sólo después de ocho semanas de ingerirlo diariamente. Además, la intoxicación clásica por helechos está producida por la tiaminasa o toxopirimidina, intoxicación acumulativa que provoca un síndrome de deficiencia de tiamina.

• Síndrome de toxihemoglobina. La alteración de la hemoglobina en su función de transporte normal del oxígeno, puede ser considerada por su conversión a:
  • Carboxihemoglobina.
  • Metahemoglobina.
  • Sulfahemoglobina.
  • Cianohemoglobina.
  • Carboxihemoglobina: monóxido de carbono.

• Metahemoglobinizantes. Cabe mencionar los nitritos, los cloratos y los hidrocarburos aminados, así como las fenacetinas, la acetanilida, las sulfas y el bismuto, como causantes del paso de hemoglobina ferrosa a férrica o metahemoglobina: Fe²⁺ → Fe³⁺.

• Derivados aminados y nitrogenados de benceno. Este grupo, conocido como anilinas, tiene especial importancia en esta era industrial. Se destaca la nitrobencina o esencia de nirvana o falsa esencia de almendras, la acetanhida y la fenacetina. El cuadro general puede describirse como de acción sobre el sistema nervioso central, con ligera euforia, vómito, vértigos, cefalea, convulsiones y coma, coloración le la piel de aspecto apizarrado, extremidades y uñas cianóticas, hemoglobinuria, subictericia, anemia con deformidad de la morfología de los hematíes; la deficiente oxigenación conlleva fenómenos de anoxia con palpitaciones y dolor precordial, midriasis paralítica y muerte, precedida de hipotensión, oliguria, uremia y anuria.

• Sales de bismuto. Su administración oral o rectal puede ocasionar su conversión a nitritos y éstos desencadenar la conversión de hemoglobina a metahemoglobina. Algunos de los síntomas diferentes a los hemáticos son cefaleaa, gastroenteritis, lesión renal y hepática, con aparición de ictericia o anuria, ribete gingival (similar al del plomo) y en ocasiones dermatitis. El tratamiento consiste en la administración de BAL intramuscular en 3-5 mg/kg por dosis, cada 4 horas.

• Derivados del paraminofenol. En el metabolismo, la acetanilida y la fenacitina se convierten en acetaminofén. Esta sustancia es capaz de producir matahemoglobina, con los síntomas generales de este tipo de intoxicación.

• Cloratos. Aguas contaminadas pueden ser la causa de intoxicación por estas sustancias, con producción de metahemoglobinemia, además de los síntomas debidos a su acción corrosiva sobre mucosas, náuseas, vómito, diarrea, daño renal y hepático, cianosis, colapso, etc. El tratamiento consiste en no dar azul de metileno y someterse a diálisis o exaguinotransfusión. En la ingestión crónica existe pérdida del apetito y del peso corporal, con un progresivo daño del estado general que puede confundirse con entidades crónicas de otra etiología.

• Sulfahemoglobinizantes. Son productores de anemia y poseen una acción metahemoglobinizante.

• Cianohemoglobinizantes.

• Cianuro. Aunque realmente no es productor de la clásica metahemoglobinemia, se menciona el cianuro como una sustancia capaz de impedir la oxigenación por acción bistotóxica sobre lasenzimas directamente. El cuadro se completa con otros síntomas y signos detectables en el paciente: olor a almendras, irritación de mucosas, taquicardia, convulsiones, colapso y paro respiratorio. El tratamiento es el descrito en la sección siguiente

Afinidad estructural

En la interacción del tóxico—y, en realidad, cualquier ligando—tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor.