Clasificación de las acciones tóxicas y sus efectos

Las consecuencias tóxicas pueden manifestarse tanto en términos de  comportamiento como fisiológicos, comprendiendo desde dolores de cabeza y  náuseas hasta convulsiones y muerte. Según el contexto existen, obviamente,  muchos modos de clasificar una sustancia química tóxica.

Clasificación por consecuencia. Un modo simple, pero eficaz, y de uso común para
la clasificación de la acción tóxica de  una sustancia química consiste en la
determinación de sus consecuencias. Debido a la diversa relación entre dosis y
respuesta respecto a la evaluación de riesgos, los efectos tóxicos se subdividen
normalmente en dos categorías: efectos cancerígenos, con tumores como
consecuencia, y efectos no cancerígenos, que comprenden todas las demás
reacciones.

Otra forma de clasificación de los efectos tóxicos sería:
Por órgano de destino.
Por efectos inmediatos o diferidos.
Por efectos irreversibles o reversibles.
Por efectos locales o sistémicos.

Mecanismos de acción tóxica y manifestación de las consecuencias.

La acción tóxica sobre la serie granulocítica ocasiona una bajada de defensas, convirtiendo al intoxicado en un elemento fácilmente colonizable por infecciones, suceso éste que en ocasiones orienta hacia el diagnóstico de aplasia medular. La aplasia medular, aunque suele ser de aparición súbita, rara vez se presenta por intoxicación aguda, ya que generalmente es la resultante de contactos repetidos o prolongados con el elemento causante. Dentro de los tóxicos que la pueden causar caben destacar:

• Las radiaciones, como la radiactividad generada en las plantas nucleares de energía.

• Agentes alquilantes y antimetabolitos.

• Cloranfenicol, un antibiótico que ocasiona vacuolización citoplasmática de los proeritroblastos, es decir, de las células primitivas precursoras de los eritrocitos, dando lugar así a la supresión de laeritropoyesis. Existe también una disminución de los reticulocitos y un aumento del nivel de hierro plasmático. Puede cursar con pancitopenia y reducción en el número de hepatocitos. Las reacciones tóxicas no se relacionan con la dosis y, en quienes se recuperan, se ha encontrado un aumento de la incidencia de leucemia aguda. El intervalo entre la última dosis y la aparición de los primeros síntomas es un parámetro directamente proporcional a la gravedad de los casos: quienes presentaron síntomas después de dos meses de la última dosis, murieron. El cloranfenicol puede producir anemia apática por cualquiera de las vías de administración.

• Hidantoínas. Las más utilizadas son la fenitoína y la difenilhidantoína. Pueden producir granulocitopenia, anemias megaloblásticas, trombocitopenia, y ocasionalmente anemias aplásicas con un cuadro que se conoce como “seudolinfoma” por sus manifestaciones clínicas. Además de trastornos hematológicos, la fenitoína produce con frecuencia trastornos del sistema nervioso centralconsistentes en mareos, excitación, insomnio, ataxia, temblores, nistagmus, disartria, visión borrosa y cefalea, así como en ocasiones cuadros alucinatorios. Entre los efectos adversos sobre la mucosa gingival está hiperplasia, siendo quizás el fenómeno más conocido y que con mayor frecuencia es evidente. En la piel, pueden presentarse fenómenos alérgicos. El hígado también se ve afectado, por lo que se produce ictericia y un cuadro de hepatitis, fenómeno éste atribuible también a hipersensibilidad. Sobre el sistema pulmonar, el uso de esta droga puede ocasionar fibrosis diagnosticable por estudio radiológico. La mefenitoína posee un poder tóxico mayor que el de la difenilhidantoína, lo cual ha llevado a la supresión de su uso.

• Pirazolonas. En este grupo destacan la fenilbutazona, la oxifenbutazona, la aminopirina y la dipirona, como causantes de efectos tóxicos, de los cuales su mecanismo íntimo no está aún esclarecido, aunque se atribuye a un posible proceso inmunoalérgico. Algunos hechos refuerzan esta teoría: A) el uso repetido de aminopirina puede convertir al individuo en hipersensible; B) la transfusión de sangre de individuos hipersensibles ocasiona en los sanos granulocitopenia; C) el suero de individuos hipersensibles ocasiona in vitro aglutinación de leucocitos de individuos normales; D) si se incuba aminopirina con suero sanguíneo hipersensible y se inyecta intradérmicamente, no solo se obtiene la reacción dérmica positiva, sino también granulocitopenia. Es pues aceptable pensar que la aminopirina actúa como un hapteno.

• Triemetadiona. Las alteraciones hemáticas son muy graves y están caracterizadas por granulocitosis, púrpura trombocitopénica y anemia aplásica. Entre los síntomas que produce se encuentransomnolencia, visión con halo luminoso, visión borrosa (hemeralopia), náuseas y vómitos. En piel pueden presentarse erupciones morbiliformes, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada. Sobre hígado y riñón los efectos derivan en hepatitis y nefritis de origen tóxico, respectivamente.

• Fenotiazinas. En la actualidad, debido al uso inmoderado de psicosedantes y antieméticos, las posibles alteraciones hematológicas que este tipo de drogas puede ocasionar, y que aunque no son los fenómenos más frecuentes entre las reacciones indeseadas de las fenotiazinas, sí son las más graves, se observan fenómenos hematológicos como leucopenia, trombocitopenia,agranulocitosis y anemia aplásica, especialmente con la clorpromazina, promazina y flufenazina. En general, y para completar el cuadro de intoxicación con estas sustancias, está el estado depresivo del sistema nervioso central y su cuadro de pseudoparkinson, que es tal vez el más evidente. Además de la hipotensión arterial, alteraciones endocrinas y dermatológicas, así como ictericia, pueden aparecer después de la administración de estas sustancias.

• Sales de oro. Generalmente, la intoxicación es debida en la actualidad a procesos de contaminación industrial, más que a la intoxicación medicamentosa como se registraba en tiempos pasados. Las sales de oro pueden producir lesión de médula ósea con aparición de aplasia, granulocitopenia, trombocitopenia y púrpura; en el tracto digestivo puede registrarse desde sabor metálico, hasta náuseas, vómito y diarrea. Las manifestaciones en piel son generalmente exantemas y dermatitis de tipo exfoliativo. Sobre el riñón y el hígado ejerce su acción tóxica y produce nefritis y hepatitis con todo el cuadro clínico que conllevan estas patologías. Para su tratamiento puede utilizarse BAL intramuscular e hiposulfito de sodio a las dosis indicadas.

• Arsenicales. Estos compuestos son capaces de producir reacciones adversas que a veces llegan a ser mortales. Pueden ser inmediatas o tardías; las inmediatas generalmente se manifiestan por crisis nitrioides o reacción angioneurótica presentada minutos después de la administración, cuyos signos y síntomas pueden resumirse en enrojecimiento facial y de las conjuntivas, tos, náuseas, sensación de opresión precordial, hipotensión arterial y edema angioneurótico. Las manifestaciones tardías con cuadro de lesión de médula ósea, son manifestaciones de agranulocitosis, púrpura trobocitopénica, hemorragias en piel y mucosas y anemia aplásica, generalmente con consecuencias fatales. Dentro de estas manifestaciones tardías se incluyen también encefalopatía con vómito y a veces estado convulsivo, con colapso y muerte. En la piel puede observarse dermatitis de tipo urticariforme o dermatitis más severa como la exfoliativa. Puede presentarse atrofia delnervio óptico, especialmente descrita con el uso de triparsamida. Se lesionan también hígado y riñones, dando lugar a la aparición de hepatitis y nefritis. El tratamiento puede hacerse con BAL.

• Quinacrina. Este colorante derivado de la acridina, que fue utilizado como antipalúdico y hoy como tenífugo y antigiardiástico, tiene efectos hemáticos consistentes en agranulocitosis y anemia aplásica. La piel puede presentar coloración amarilla, dermatitis eczematosa, exfoliativa o liquenoide. Actúa sobre el sistema nervioso central con producción de psicosis, convulsiones o trastornos visuales del tipo de escotomas.

• Benceno. Sólo se precisan de 2 a 10 ml para que se produzca desde intoxicación aguda hasta casos fatales. Su vía de ingreso al organismo puede ser oral, cutánea o pulmonar; en este último caso por inhalación de concentraciones mayores de 25 ppm. En el 40% de las intoxicaciones se encuentran eritrocitos con tamaño mayor de 90 micrones cúbicos, con aumento de la hemoglobinapor encima de las concentraciones normales, lo cual explica el hallazgo de anemias macrocíticas e hipercrómicas. Los eritrocitos pueden tener formas anormales, con manifestaciones de poiquilocitos. Los leucocitos neutrófilos pueden llegar a desaparecer en el estadio de la intoxicación. Las plaquetas disminuyen dando lugar a la aparición petequias y hemorragias que pueden encontrarse en vísceras como cerebro, hígado y riñones, además de las manifestaciones en la piel y las mucosas. En resumen, se pueden presentar con frecuencia hipoplasia medular, pero ocasionalmente, puede haber un cuadro hemático con aumento de elementos blancos. Se hace énfasis en el uso cotidiano de xilol y de benzol por profesionales médicos y paramédicos. Debe tenerse en cuenta que pacientes intoxicados con estas sustancias no deben recibir epinefrina, efedrina o similares, pues puede ocasionarse la muerte por fibrilación ventricular.

• Antimetabolitos. Con respecto a las manifestaciones hemáticas está la producción de leucopenia, granulocitopenia, linfopenia, aparición de megaloblastos en médula ósea (en caso de antifólicos), trombocitopenia, hemorragias de piel y mucosas, fenómenos que pueden ser mortales y que limitan la aplicación farmacológica de estas sustancias. Otros efectos son manifestaciones digestivas, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, etc.; en tracto digestivo pueden producirse ulceraciones y perforación. Cabe también la posibilidad de lesiones hepáticas. En piel, además de las hemorragias, puede ocasionar la caída del cabello, produciéndose alopecia. En período de embarazo, son capaces de producir la muerte fetal y el aborto, o bien la aparición de malformaciones congénitas como hidrocefalia, labio leporino, etc.

• Derivados clorados. Existen algunos informes de anemia aplásica por el uso de hidrocarburos dorados, pero el cuadro primordial y frecuente de la intoxicación es su acción sobre el sistema nervioso central, el hígado y su depósito en grasas, en donde permanecen inalterables. Se resalta el uso universal de insecticidas de este tipo, con respecto al número real de lesiones medulares ocasionadas por ellos.

• Helecho marranero. La intoxicación por Pteridium aquilinum, Pteridium caudatum y otras especies de helechos puede causar en los rumiantes la reducción de la actividad de la médula ósea, poracción de un agente específico no identificado. La serie mieloide se encuentra comprometida con manifestaciones de trombocitopenia y granulocitopenia en la fase inicial y depresión de la serie roja sólo en las fases finales. Se ha sugerido que las hemorragias gastrointestinales son el resultado de la trombocitopenia y que en esos puntos hemorrágicos la ulceración es fácil. Los síntomas clínicos aparecen sólo después de ocho semanas de ingerirlo diariamente. Además, la intoxicación clásica por helechos está producida por la tiaminasa o toxopirimidina, intoxicación acumulativa que provoca un síndrome de deficiencia de tiamina.

• Síndrome de toxihemoglobina. La alteración de la hemoglobina en su función de transporte normal del oxígeno, puede ser considerada por su conversión a:
  • Carboxihemoglobina.
  • Metahemoglobina.
  • Sulfahemoglobina.
  • Cianohemoglobina.
  • Carboxihemoglobina: monóxido de carbono.

• Metahemoglobinizantes. Cabe mencionar los nitritos, los cloratos y los hidrocarburos aminados, así como las fenacetinas, la acetanilida, las sulfas y el bismuto, como causantes del paso de hemoglobina ferrosa a férrica o metahemoglobina: Fe²⁺ → Fe³⁺.

• Derivados aminados y nitrogenados de benceno. Este grupo, conocido como anilinas, tiene especial importancia en esta era industrial. Se destaca la nitrobencina o esencia de nirvana o falsa esencia de almendras, la acetanhida y la fenacetina. El cuadro general puede describirse como de acción sobre el sistema nervioso central, con ligera euforia, vómito, vértigos, cefalea, convulsiones y coma, coloración le la piel de aspecto apizarrado, extremidades y uñas cianóticas, hemoglobinuria, subictericia, anemia con deformidad de la morfología de los hematíes; la deficiente oxigenación conlleva fenómenos de anoxia con palpitaciones y dolor precordial, midriasis paralítica y muerte, precedida de hipotensión, oliguria, uremia y anuria.

• Sales de bismuto. Su administración oral o rectal puede ocasionar su conversión a nitritos y éstos desencadenar la conversión de hemoglobina a metahemoglobina. Algunos de los síntomas diferentes a los hemáticos son cefaleaa, gastroenteritis, lesión renal y hepática, con aparición de ictericia o anuria, ribete gingival (similar al del plomo) y en ocasiones dermatitis. El tratamiento consiste en la administración de BAL intramuscular en 3-5 mg/kg por dosis, cada 4 horas.

• Derivados del paraminofenol. En el metabolismo, la acetanilida y la fenacitina se convierten en acetaminofén. Esta sustancia es capaz de producir matahemoglobina, con los síntomas generales de este tipo de intoxicación.

• Cloratos. Aguas contaminadas pueden ser la causa de intoxicación por estas sustancias, con producción de metahemoglobinemia, además de los síntomas debidos a su acción corrosiva sobre mucosas, náuseas, vómito, diarrea, daño renal y hepático, cianosis, colapso, etc. El tratamiento consiste en no dar azul de metileno y someterse a diálisis o exaguinotransfusión. En la ingestión crónica existe pérdida del apetito y del peso corporal, con un progresivo daño del estado general que puede confundirse con entidades crónicas de otra etiología.

• Sulfahemoglobinizantes. Son productores de anemia y poseen una acción metahemoglobinizante.

• Cianohemoglobinizantes.

• Cianuro. Aunque realmente no es productor de la clásica metahemoglobinemia, se menciona el cianuro como una sustancia capaz de impedir la oxigenación por acción bistotóxica sobre lasenzimas directamente. El cuadro se completa con otros síntomas y signos detectables en el paciente: olor a almendras, irritación de mucosas, taquicardia, convulsiones, colapso y paro respiratorio. El tratamiento es el descrito en la sección siguiente

Afinidad estructural

En la interacción del tóxico—y, en realidad, cualquier ligando—tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor.

3.-Efectos tóxicos.

Se define como efecto tóxico o respuesta tóxica, cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a substancias tóxicas.

Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un período prolongado después de que la exposición ha cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a masa corporal es una respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas después de que la exposición terminó. El incremento en grasa hepática no se considera como cambio significativo, porque desaparece en una cuantas horas.

El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una clasificación muy general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en: cancerígenos no-cancerígenos tóxicos para el desarrollo

El efecto tóxico es el producido por uno o varios agentes tóxicos sobre un organismo, población o comunidad que se manifiesta por cambios biológicos. Su grado se evalúa por una escala de intensidad o severidad y su magnitud está relacionada con la dosis (cantidad de sustancia administrada, expresada generalmente por unidad de peso corporal) o la concentración (sustancia aplicada en el medio) del agente tóxico.

El efecto puede ser:

• Cuantal: consistente en la presencia o ausencia de una característica (p. ej. muerte o existencia de tumores).
• Letal: la muerte por acción directa como consecuencia de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.
• Subletal: se produce por debajo del nivel que causa la muerte como resultado directo de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.
• Agudo: aquel causado por acción de sustancias químicas sobre organismos vivos, que se manifiesta rápida y severamente (después de un corto período de exposición: 0 - 96 h, típicamente.).
• Crónico: aquel que se produce, en general, después de un prolongado período de exposición (normalmente se manifiesta después de días o años, según la especie).
• Aditivo: la magnitud del efecto o respuesta simultánea de dos o más sustancias es igual a la suma de los efectos o respuestas de cada una.
• Combinado: cuando dos o más sustancias aplicadas almismo tiempo producen distintos efectos o tienen diferentes modos de acción.
• De potenciación o sinergismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes químicos es mayor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.
• De inhibición o antagonismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes químicos es menor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.

METABOLISMO

Todas las formas de vida están basadas en prácticamente las mismas reacciones bioquímicas. Cada uno de los compuestos que se generan en este conjunto de reacciones se le denominan compuestos endógenos o metabolitos y al conjunto de todas las reacciones que suceden en una célula se le denomina metabolismo.

Las bacterias y los animales superiores usan:

• básicamente las mismas reacciones para producir la energía que necesitan para sostener los procesos vitales,
• los mismos tipos de compuestos y mecanismos para construir sus macromoléculas y
• los mismos conjuntos de reacciones para sintetizar los compuestos que intervienen en las diferentes reacciones bioquímicas.

Se puede generalizar diciendo que todas las células tienen básicamente el mismo metabolismo, aunque obviamente hay diferencias entre ellas.
Algunas células tienen mayor capacidad bioquímica que otras:

• hay bacterias que sintetizan todos sus metabolitos a partir de compuestos inorgánicos y se les denomina autótrofos. Las células vegetales también pueden vivir a base de solo precursores inorgánicos.
• hay microorganismos que necesitan que en el medio de cultivo existan fuentes de carbono orgánico (azúcares) y se les denomina heterótrofos,
• otros microorganismos necesitan que se les suministren además otros compuestos orgánicos que ellos no tienen la capacidad de sintetizar (a estos compuestos se les denomina factores de crecimiento)
• las células de los animales necesitan un gran número de compuestos preformados los cuales deben estar en la dieta (se le denominan vitaminas, aminoácidos esenciales o ácidos grasos esenciales).

En el proceso de diferenciación celular, durante la formación de un nuevo organismo, las distintas células que constituyen el embrión se especializan y sólo expresan parte de la información genética que contienen pasando a formar los distintos tejidos y órganos.
El conjunto de reacciones que suceden en forma secuencial y que dan lugar a un compuesto o a una función integran un camino metabólico y se le da un nombre específico. Por ejemplo, 1) la glicólisis, es el camino metabólico por medio del cual se oxidan los azúcares produciendo piruvato y equivalentes reducidos NADH; 2) la transformación de la acetil-coenzima A, proveniente de la descarboxilación del piruvato o de la beta-oxidación de los ácidos grasos, en anhídrido carbónico y equivalentes reducidos se le denomina ciclo de Krebs; 3) la transferencia de electrones de los equivalentes reducidos hasta el oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP, se le llama cadena de transporte de electrones o fosforilación oxidativa. Este último proceso está formado por un conjunto de enzimas complejas que catalizan varias reacciones de óxido-reducción, donde el oxígeno es el aceptor final de electrones.

Figura 1.1.1.J.- Metabolismo Energético.Al conjunto de los caminos metabólicos mencionados en el párrafo anterior y representados en la Figura 1.1.1.J, son todos procesos de oxidación y se le denomina metabolismo energético porque, produce la energía que necesita la célula para todas sus necesidades, tanto para hacer posibles las reacciones del metabolismo sintético como para llevar a cabo todos los trabajos físicos que hace la célula. Todas las células heterótrofas tienen metabolismos energéticos muy similares.
El ATP al hidrolizarse en P y ADP sede alrededor de 12 000 calorías/mol en condiciones fisiológicas, energía que es usada por los procesos metabólicos que no son termodinámicamente favorables. El ATP es el compuesto que se considera el producto útil de los procesos de oxidación.
Los siguientes procesos son ejemplos de pasos metabólicos que no son termodinámicamente favorables y que se llevan a cabo usando la energía almacenada en el ATP:

• transporte a través de membranas en contra del gradiente de concentración,
• reacciones con energía libre positiva en condiciones fisiológicas, tales como la síntesis de proteínas, síntesis de ácidos nucleicos, reacciones de óxido-reducción en contra del gradiente de potencial, etc.

La mayoría de las reacciones de óxido/reducción que se efectúan en el organismo no involucran la participación directa del oxígeno molecular, sino que los electrones son transferidos a/o desde moléculas específicas (por ejemplo NAD⁺ se reduce a NADH).
Cuando estas moléculas están en su forma reducida, producto de haber aceptado electrones de un metabolito que se oxidó, se dice que son equivalentes reducidos y son los que se oxidan por la cadena de transporte de electrones que sí tiene al oxígeno molecular como aceptor final de electrones.
Este mismo tipo de substancias se usan para reducir metabolitos mediante la transferencia de un ion hidruro (NADPH se oxida a NADP⁺).
Las reacciones bioquímicas de oxido/reducción involucran la transferencia de un par de electrones.
A las enzimas que catalizan las reacciones de reducción del NAD se les llama deshidrogenasas y a las que catalizan la oxidación del NADPH se les llama reductasas.
Las enzimas que transfieren átomos de oxígeno a un substrato directamente del oxígeno molecular, tal cómo se mencionó antes, se les denominan oxigenasas. Cuando transfieren uno solo de los átomos del oxígeno molecular se les llama oxigenasas de función mixta o monooxigenasas. Ejemplos de estas enzimas son los citocromos P 450 y las amino monooxigenasas. Se conoce como metabolismo sintético al conjunto de procesos bioquímicos por medio de los cuales se sintetizan todos los compuestos que conforman una célula. Se incluye en este término la síntesis de lípidos, coenzimas, todas las macromoléculas como las proteínas, ácidos nucleicos y polisacáridos, así como, la síntesis de los compuestos que se polimerizan para dar lugar a esas macromoléculas, etc.
En toxicología se le denomina biotransformación al conjunto de reacciones que transforman los compuestos tóxicos exógenos o xenobióticos que penetran al organismo. La biotransformación se considera formada por dos grupos de reacciones, las de oxido-reducción (Fase I) y las de conjugación (Fase II). Estos conjuntos de reacciones son catalizadas por enzimas que normalmente existen en el organismo para llevar a cabo otras funciones metabólicas, en las que transforman compuestos endógenos que se forman en el metabolismo normal de las células.

EXCRECION

EXCRECIÓN
Es la disminución de la concentración de un tóxico  distribuido por eliminación.
Vías de excreción:
• Renal: orina
• Intestinal: heces
• Pulmonar: aire exhalado
• Vías menores: leche,
sudor, saliva

DISTRIBUCION

DISTRIBUCIÓN
Se entiende por distribución de un tóxico su localización  y concentración en los diferentes tejidos.
La distribución depende de:
• del flujo sanguíneo,
• la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido,
la cual depende del coeficiente de partición,
• la permeabilidad de la membrana y
• de la afinidad del tejido por el compuesto.
Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de distribución es una forma
de relacionar la cantidad de tóxico en el cuerpo
con la concentración plasmática.
V.A.D. = dosis suministrada/concentración plasmática
• Las compuestos afines por proteínas plasmáticas o los muy
lipófilos tienen V.A.D. muy grandes (100 o más)
• Los compuestos no afines a proteínas o poco lipófilos tienen
V.A.D. pequeños.TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto
puede ser:
1. Captado por las proteínas plasmáticas: La unión
reversible del compuesto a las proteínas impide la
difusión simple pero no limita su transporte activo.
2. Transportado hacia determinados tejidos:
1. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de
transporte activo
2. Tejido graso: es una forma de neutralización,
aunque inestable
3. Tejido óseo: por intercambio de iones en la
interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo,
estroncio, fluoruros)
 Excluido
1. Barrera sangre-cerebro
2. Barrera placentaria
3. Barrera testicular