Afinidad estructural

En la interacción del tóxico—y, en realidad, cualquier ligando—tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor.

3.-Efectos tóxicos.

Se define como efecto tóxico o respuesta tóxica, cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a substancias tóxicas.

Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un período prolongado después de que la exposición ha cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a masa corporal es una respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas después de que la exposición terminó. El incremento en grasa hepática no se considera como cambio significativo, porque desaparece en una cuantas horas.

El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una clasificación muy general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en: cancerígenos no-cancerígenos tóxicos para el desarrollo

El efecto tóxico es el producido por uno o varios agentes tóxicos sobre un organismo, población o comunidad que se manifiesta por cambios biológicos. Su grado se evalúa por una escala de intensidad o severidad y su magnitud está relacionada con la dosis (cantidad de sustancia administrada, expresada generalmente por unidad de peso corporal) o la concentración (sustancia aplicada en el medio) del agente tóxico.

El efecto puede ser:

• Cuantal: consistente en la presencia o ausencia de una característica (p. ej. muerte o existencia de tumores).
• Letal: la muerte por acción directa como consecuencia de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.
• Subletal: se produce por debajo del nivel que causa la muerte como resultado directo de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.
• Agudo: aquel causado por acción de sustancias químicas sobre organismos vivos, que se manifiesta rápida y severamente (después de un corto período de exposición: 0 - 96 h, típicamente.).
• Crónico: aquel que se produce, en general, después de un prolongado período de exposición (normalmente se manifiesta después de días o años, según la especie).
• Aditivo: la magnitud del efecto o respuesta simultánea de dos o más sustancias es igual a la suma de los efectos o respuestas de cada una.
• Combinado: cuando dos o más sustancias aplicadas almismo tiempo producen distintos efectos o tienen diferentes modos de acción.
• De potenciación o sinergismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes químicos es mayor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.
• De inhibición o antagonismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes químicos es menor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.

METABOLISMO

Todas las formas de vida están basadas en prácticamente las mismas reacciones bioquímicas. Cada uno de los compuestos que se generan en este conjunto de reacciones se le denominan compuestos endógenos o metabolitos y al conjunto de todas las reacciones que suceden en una célula se le denomina metabolismo.

Las bacterias y los animales superiores usan:

• básicamente las mismas reacciones para producir la energía que necesitan para sostener los procesos vitales,
• los mismos tipos de compuestos y mecanismos para construir sus macromoléculas y
• los mismos conjuntos de reacciones para sintetizar los compuestos que intervienen en las diferentes reacciones bioquímicas.

Se puede generalizar diciendo que todas las células tienen básicamente el mismo metabolismo, aunque obviamente hay diferencias entre ellas.
Algunas células tienen mayor capacidad bioquímica que otras:

• hay bacterias que sintetizan todos sus metabolitos a partir de compuestos inorgánicos y se les denomina autótrofos. Las células vegetales también pueden vivir a base de solo precursores inorgánicos.
• hay microorganismos que necesitan que en el medio de cultivo existan fuentes de carbono orgánico (azúcares) y se les denomina heterótrofos,
• otros microorganismos necesitan que se les suministren además otros compuestos orgánicos que ellos no tienen la capacidad de sintetizar (a estos compuestos se les denomina factores de crecimiento)
• las células de los animales necesitan un gran número de compuestos preformados los cuales deben estar en la dieta (se le denominan vitaminas, aminoácidos esenciales o ácidos grasos esenciales).

En el proceso de diferenciación celular, durante la formación de un nuevo organismo, las distintas células que constituyen el embrión se especializan y sólo expresan parte de la información genética que contienen pasando a formar los distintos tejidos y órganos.
El conjunto de reacciones que suceden en forma secuencial y que dan lugar a un compuesto o a una función integran un camino metabólico y se le da un nombre específico. Por ejemplo, 1) la glicólisis, es el camino metabólico por medio del cual se oxidan los azúcares produciendo piruvato y equivalentes reducidos NADH; 2) la transformación de la acetil-coenzima A, proveniente de la descarboxilación del piruvato o de la beta-oxidación de los ácidos grasos, en anhídrido carbónico y equivalentes reducidos se le denomina ciclo de Krebs; 3) la transferencia de electrones de los equivalentes reducidos hasta el oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP, se le llama cadena de transporte de electrones o fosforilación oxidativa. Este último proceso está formado por un conjunto de enzimas complejas que catalizan varias reacciones de óxido-reducción, donde el oxígeno es el aceptor final de electrones.

Figura 1.1.1.J.- Metabolismo Energético.Al conjunto de los caminos metabólicos mencionados en el párrafo anterior y representados en la Figura 1.1.1.J, son todos procesos de oxidación y se le denomina metabolismo energético porque, produce la energía que necesita la célula para todas sus necesidades, tanto para hacer posibles las reacciones del metabolismo sintético como para llevar a cabo todos los trabajos físicos que hace la célula. Todas las células heterótrofas tienen metabolismos energéticos muy similares.
El ATP al hidrolizarse en P y ADP sede alrededor de 12 000 calorías/mol en condiciones fisiológicas, energía que es usada por los procesos metabólicos que no son termodinámicamente favorables. El ATP es el compuesto que se considera el producto útil de los procesos de oxidación.
Los siguientes procesos son ejemplos de pasos metabólicos que no son termodinámicamente favorables y que se llevan a cabo usando la energía almacenada en el ATP:

• transporte a través de membranas en contra del gradiente de concentración,
• reacciones con energía libre positiva en condiciones fisiológicas, tales como la síntesis de proteínas, síntesis de ácidos nucleicos, reacciones de óxido-reducción en contra del gradiente de potencial, etc.

La mayoría de las reacciones de óxido/reducción que se efectúan en el organismo no involucran la participación directa del oxígeno molecular, sino que los electrones son transferidos a/o desde moléculas específicas (por ejemplo NAD⁺ se reduce a NADH).
Cuando estas moléculas están en su forma reducida, producto de haber aceptado electrones de un metabolito que se oxidó, se dice que son equivalentes reducidos y son los que se oxidan por la cadena de transporte de electrones que sí tiene al oxígeno molecular como aceptor final de electrones.
Este mismo tipo de substancias se usan para reducir metabolitos mediante la transferencia de un ion hidruro (NADPH se oxida a NADP⁺).
Las reacciones bioquímicas de oxido/reducción involucran la transferencia de un par de electrones.
A las enzimas que catalizan las reacciones de reducción del NAD se les llama deshidrogenasas y a las que catalizan la oxidación del NADPH se les llama reductasas.
Las enzimas que transfieren átomos de oxígeno a un substrato directamente del oxígeno molecular, tal cómo se mencionó antes, se les denominan oxigenasas. Cuando transfieren uno solo de los átomos del oxígeno molecular se les llama oxigenasas de función mixta o monooxigenasas. Ejemplos de estas enzimas son los citocromos P 450 y las amino monooxigenasas. Se conoce como metabolismo sintético al conjunto de procesos bioquímicos por medio de los cuales se sintetizan todos los compuestos que conforman una célula. Se incluye en este término la síntesis de lípidos, coenzimas, todas las macromoléculas como las proteínas, ácidos nucleicos y polisacáridos, así como, la síntesis de los compuestos que se polimerizan para dar lugar a esas macromoléculas, etc.
En toxicología se le denomina biotransformación al conjunto de reacciones que transforman los compuestos tóxicos exógenos o xenobióticos que penetran al organismo. La biotransformación se considera formada por dos grupos de reacciones, las de oxido-reducción (Fase I) y las de conjugación (Fase II). Estos conjuntos de reacciones son catalizadas por enzimas que normalmente existen en el organismo para llevar a cabo otras funciones metabólicas, en las que transforman compuestos endógenos que se forman en el metabolismo normal de las células.

EXCRECION

EXCRECIÓN
Es la disminución de la concentración de un tóxico  distribuido por eliminación.
Vías de excreción:
• Renal: orina
• Intestinal: heces
• Pulmonar: aire exhalado
• Vías menores: leche,
sudor, saliva

DISTRIBUCION

DISTRIBUCIÓN
Se entiende por distribución de un tóxico su localización  y concentración en los diferentes tejidos.
La distribución depende de:
• del flujo sanguíneo,
• la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido,
la cual depende del coeficiente de partición,
• la permeabilidad de la membrana y
• de la afinidad del tejido por el compuesto.
Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de distribución es una forma
de relacionar la cantidad de tóxico en el cuerpo
con la concentración plasmática.
V.A.D. = dosis suministrada/concentración plasmática
• Las compuestos afines por proteínas plasmáticas o los muy
lipófilos tienen V.A.D. muy grandes (100 o más)
• Los compuestos no afines a proteínas o poco lipófilos tienen
V.A.D. pequeños.TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto
puede ser:
1. Captado por las proteínas plasmáticas: La unión
reversible del compuesto a las proteínas impide la
difusión simple pero no limita su transporte activo.
2. Transportado hacia determinados tejidos:
1. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de
transporte activo
2. Tejido graso: es una forma de neutralización,
aunque inestable
3. Tejido óseo: por intercambio de iones en la
interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo,
estroncio, fluoruros)
 Excluido
1. Barrera sangre-cerebro
2. Barrera placentaria
3. Barrera testicular

ABSORCION

La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual éste atraviesa membranas y capas
de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
Mecanismos de absorción:
• Difusión
• Transporte pasivo
• Transporte activo
• Endocitosis
La velocidad de absorción depende de:
• el área de transferencia
• el gradiente de concentración a través de la membrana
• el coeficiente de transferencia de masa.
Características de las superficies de absorción
• alta irrigación sanguínea,
• tiempos de residencia prolongados
• superficies expandidas (ej. vellosidades del intestino)
• películas muy delgadas (ej. alvéolos pulmonares)
(se pueden presentar combinaciones de estas características,
como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo).

Los epitelios de absorción coinciden con las
principales vías de exposición:
• Ingestión
• Inhalación
• Exposición cutánea

TRANSPORTE A TRAVES DE LAS MEMBRANAS

El transporte celular es el intercambio de sustancias entre el interior celular y elexterior a través de la membrana celular o el movimiento de moléculas dentro dela célula.

Transporte pasivo. Definir las características del transporte pasivo, y la dirección en que se producirá con distintas substancias

            Difusión simple. Enumerar los tipos de substancias que son transportadas por difusión simple.

            Difusión facilitada. Explicar la necesidad de que exista difusión facilitada para algunas substancias, y cuáles son sus características. Explicar la regulación de los transportadores facilitados para la glucosa (GLUT1 a GLUT5). Predecir las alteraciones que se producirán por un trastorno de los mecanismos de difusión facilitada de glucosa. Enumerar otras substancias además de la glucosa que utilicen sistemas de difusión pasiva facilitada.

            Difusión por canales. Distinguir las características de la difusión por canales, en comparación con la difusión facilitada.

Transporte activo. Definir las características del transporte activo.

            Transporte activo primario.. Definir el concepto de transporte activo primario y enumerar las funciones de algunos sistemas de transporte activo primario (bomba de Na⁺-K⁺, bomba de Ca²⁺, transportadores ABC).

            Transporte activo secundario o cotransporte. Distinguir las características del transporte activo secundario en comparación con el transporte activo primario. Distinguir el transporte tipo antiporte del tipo simporte. Enumerar las funciones de algunos sistemas de transporte activo secundario antiporte (Na⁺/Ca²⁺, Na⁺/H⁺) y simporte (Na⁺/glucosa o Na⁺/aminoácidos en el epitelio intestinal o del túbulo renal).